Пройшло три місяці з повного знищення Раккун-Сіті, а Клер Редфілд ще шукає свого зниклого брата Кріса. Пошуки приводять її до лабораторії «Амбрелли» в Парижі, де її знаходять та зустрічають запеклим спротивом. Клер робить вражаючу спробу вирватися з лап найманих солдатів, але цієї спроби виявляється недостатньо.
Її схопив Родріґо Хуан Раваль, військовий командир «Амбрелли», та відправив на віддалений об'єкт на острові Рокфорт. Там її допитують, а після того ув'язнюють. Один з охоронців вирубає її, а приходить в себе дівчина від вибуху.
Їй загрожує смерть, але Клер отримує шанс на втечу, коли незрозумілий повітряний удар вбиває більшість мешканців острова та пошкоджує більшість споруд. Нажаль, цей удар також вивільняє зразки t-Вірусу та біозброї, які ширяться островом та добиваються решту вцілілих. Клер знову потрапляє у світ жахів та виживання, де все складається не на її користь. Клер знаходить підтримку в обличчі співв'язня Стіва Бернсайда. Разом вони потерпають від невимовних труднощів, що заподіює їм навіжений командир острова Альфред Ашфорд, та його не менш злостива сестра Алексія. Клер і Стів вирішують покласти край усім їх хворим іграм. Вони змогли вибратись з острова тільки для того, щоб їх проти волі відправили в Антарктику. Під час спроби втекти з Антарктичної бази «Амбрелли» Стів зміг смертельно поранити Альфреда, а Клер успішно розправляється з мутованим Александром Ашфордом. Вони вже готуються рушати на Австралійську дослідницьку базу на снігоході, як їх атакує мацаками відроджена Алексія.
Тим часом Кріс, разом з іншими вцілілими членами «S.T.A.R.S.», переховувався після їхнього жахливого досвіду у садибі Спенсера в Раккун-Сіті. Коли Леон Кеннеді повідомляє йому, що Клер схопила «Амбрелла», він наввипередки з часом мчить на острів, щоб врятувати її від небезпеки. Але на острові замість Клер він знаходить того, кого аж ніяк не очікував там побачити. Людину зі свого минулого, людину яка мала бути мертвою, свого колишнього капітана — Альберта Вескера. Тепер він працює на нового ворога з невідомими цілями та має власний план, який невтомно виконує. Невдовзі Кріс розуміє, що це те той Вескер, якого він пам'ятає, оскільки той мав надлюдську силу та швидкість. Від Вескера Кріс дізнається, що Клер уже в Антарктиді, та вирушає на її порятунок. Там він нарешті возз'єднується з сестрою, і разом вони намагаються врятувати Стіва, але їх знову розділяють. Клер знаходить Стіва, але той героїчно помирає, щоб врятувати її від мацаків. Тим часом Кріс вступає у сутичку з Алексією, та запускає систему самознищення. Він вбиває Алексію прототипною зброєю, та успішно рятується з бази разом з Клер.