Як гра в жанрі жахів через виживання, Resident Evil 2 має ту саму базову ігрову механіку, що й її попередниця, Resident Evil. Гравець досліджує вигадане місто, вирішуючи головоломки та борючись із монстрами.[1] Два герої гри можуть мати вогнепальну зброю, але обмежений запас боєприпасів додає тактичний елемент до її використання.[1][2] На екрані стану гравець може перевіряти стан героїв, лікувати їх та призначати зброю.[3][4] Поточне здоров'я персонажів також можна визначити за їх поставою і швидкістю пересування. Наприклад, персонаж буде триматися за живіт від болю, якщо буде поранений, і повільно кульгатиме, якщо він буде на межі смерті.[1] Протагоністи можуть мати при собі обмежену кількість предметів, а інші мусять зберігати в ящиках, розставлених у всьому ігровому світу, звідки їх можна отримати пізніше.[1][5] Під час історії до кожного головного героя приєднується партнер. Ці персонажі супроводжують гравця в певних сценах та іноді стають доступними для гри.[6][7] Деякі кімнати містять друкарські машинки, які гравець може використовувати для збереження гри. Однак кожне збереження витрачає одну з обмеженої кількості чорнильних стрічок, які гравець повинен збирати в ігровому світі.[8][9]
Графіка Resident Evil 2 складається зі створених у реальному часі – і, отже, рухомих – полігональних моделей персонажів і предметів, накладених на попередньо відрендерене тло, яке переглядається під фіксованим кутом камери.[1][10]
Основним доповненням у попередній грі є «система перемикання»:[11] У Resident Evil 2 кожен із двох ігрових персонажів має різні головоломки та сюжетні лінії у відповідних сценаріях.[1] Після завершення сценарію «А» з одним героєм розблоковується сценарій «Б», у якому події зображені з точки зору іншого персонажа (тобто, поки це відбувалося, це відбувалося також з іншим персонажем).[1][12] Гравець має можливість розпочати сценарій «А» з будь-яким із двох протагоністів, що призведе до чотирьох різних сценаріїв.[13] Дії, виконані під час першого проходження, впливають на друге. Наприклад, може змінюватися доступність деяких предметів.[1] Після кожної гри гравець отримує рейтинг на основі загального часу, витраченого на проходження сценарію, а також кількості використаних збережень та спеціальних лікувальних предметів.[14] Залежно від досягнень, гравець в якості нагороди може розблокувати бонусну зброю та костюми.[12] Гра містить три самостійні мініігри: «The 4th Survivor», «The Tofu Survivor» і «Extreme Battle».[15] Вони мають розширений склад персонажів і пропонують такі цілі, як виживання без предметів, які потрібно підібрати.[15][16]